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Atualizações em Coagulograma
O sangue é composto por várias substâncias, onde cada uma delas tem uma função. Algumas dessas substâncias são as proteínas denominadas fatores da coagulação, que ajudam a estancar as hemorragias quando ocorre o rompimento de vasos sanguíneos. Existem 13 tipos diferentes de fatores de coagulação e os seus nomes são expressos em algarismos romanos. Assim, existe desde o Fator I até o Fator XIII. Esses fatores são ativados por exemplo, quando ocorre o rompimento do vaso sanguíneo, onde a ativação do primeiro leva à ativação do seguinte até que ocorra a formação do coágulo pela ação dos 13 fatores.

Homeostase
A Hemostase é o equilíbrio entre as proteínas pró-coagulantes e anticoagulantes, que mantém a fluidez do sangue pelos vasos, incluindo o controle da hemorragia e dissolução de coágulos. Alterações neste equilíbrio caracterizam algumas patologias, entre elas a hemofilia e a trombofilia.
Tromboplastinas: As fontes mais importantes de tromboplastinas são os tecidos orgânicos em geral, mas também são advindas das plaquetas. A tromboplastina tecidual extrínseca é uma substância lipoproteica inativa, que para ser ativada é necessário que sua cadeia molecular seja aumentada por mais três componentes do plasma que são cofatores da atividade tromboplástica. A tromboplastina intrínseca é formada pela união de uma substância lipoproteica da plaqueta com outros fatores, mas ainda é inativa, e para ser ativada na coagulação, sua cadeia precisa ser aumentada por outros cofatores do plasma (fator V e X). Ao final de ambos os processos, se formam protrombinases que, atuando sobre a protrombina, converte-a em trombina. A trombina então tem ação sobre as moléculas de fibrinogênio, dessa ação resultam produtos que se polimerizam num novo arranjo molecular formando a fibrina.

Fibrinólise: A fragmentação da fibrina resulta da ação proteolítica da plasmina que existe no organismo sob a forma de um precursor inativo, o plasminogênio. Por ação de ativadores endógenos ou exógenos ocorre alteração na estrutura molecular do plasminogênio que se converte em plasmina, cuja a ação é maior no substrato da fibrina e menor no fibrinogênio. A estreptoquinase e a uroquinase são ativadores do plasminogênio e o ácido epsilonaminocapróico e os inibidores das proteases inativam a formação de plasmina ou, simplesmente bloqueiam sua ação, funcionando como anti-plasminas. Supõe-se atualmente que coagulação e fibrinólise são dois mecanismos que se desenvolvem concomitantemente existindo um equilíbrio dinâmico contínuo entre ambos.

Logo, para monitorização de tratamentos visando o controle da hemostasia, algumas medidas laboratoriais são utilizadas, entre elas o TP (Tempo de Protrombina) e o TTPA (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada) onde os resultados serão utilizados para determinar o estado clínico de pacientes em tratamento com anticoagulantes orais.

Os testes de TP e TTPA são considerados testes de triagem da coagulação. É importante conhecer a sensibilidade destes testes na identificação da deficiência de diferentes fatores da coagulação. Um teste com pouca sensibilidade, ou seja, incapaz de identificar anormalidades pode gerar resultados inadequados que prejudicam a investigação das coagulopatias. A sensibilidade de um determinado reagente pode ser especifica para uso em um determinado equipamento ou para uso combinado com outros reagentes.

Tempo de Protrombina (TP)
O TP é um procedimento laboratorial que avalia os fatores da coagulação II, V, VII e X (via extrínseca), sendo que, destes, os fatores II, VII e X são vitamina K-dependentes. A determinação de TP é imprescindível na avaliação, no acompanhamento e na evolução de pacientes portadores de patologias variadas e também no monitoramento de pacientes que estão em terapia com anticoagulantes orais. Logo, resultados expressos erroneamente irão levar à condutas clínicas inadequadas, que podem levar o paciente a distúrbios hemorrágicos de graves dimensões.
O TP pode se apresentar aumentado em algumas situações, entre elas:
- Deficiência de fibrinogênio;
- Deficiência de protrombina;
- Deficiência de um dos fatores de coagulação (II,V,VII ou X);
- Deficiência associada de vários fatores, por insuficiência hepática, deficiência de vitamina K (alteração na absorção digestiva, antibioticoterapia prolongada, tratamento com dicumarínicos).

O TP pode se apresentar diminuído em:
- Terapia de reposição hormonal;
- Uso de contraceptivos orais;
- Terapia com barbitúricos (sedativos);
- Administração de multivitamínicos ou suplementos alimentares contendo vitamina K.

ISI e RNI
Os pacientes em terapia com anticoagulantes orais necessitam de monitorização rigorosa, envolvendo tanto fatores inerentes a ele quanto a fatores relacionados à determinação do teste, tais como a coleta, a separação, o acondicionamento da amostra, o reagente e a realização do ensaio.

Por avaliar a via extrínseca da coagulação (relacionado à lesão vascular), o TP foi muito utilizado para monitorização da terapia com antiacoagulantes orais, no entanto a adoção universal do TP com esta finalidade, não trouxe uma uniformidade nesta monitorização.

Os reagentes utilizados (tromboplastinas) inicialmente eram produzidos a partir de um tecido humano, e foram posteriormente sendo substituídos por reagentes de tecido animal, o que gerou enorme variação intra e interlaboratorial, ou seja, a sensibilidade dos reagentes variava de acordo com a origem da tromboplastina. Fato que ocasionou sérios problemas para os pacientes, visto que os resultados obtidos por laboratórios que utilizavam reagentes menos sensíveis, ocasionavam erroneamente em uso de doses mais altas de anticoagulantes.

Diante deste problema foi instituído pela Organização Mundial de Saúde (OMS) a RNI (Relação Normatizada Internacional), que expressa a uniformização dos resultados, pois leva em consideração a sensibilidade do reagente utilizado. Os fabricantes dos reagentes foram orientados a comparar as tromboplastinas produzidas com a tromboplastina de referência mundial da OMS, através da construção de uma curva de calibração, onde será verificada a atividade enzimática a partir da diluição seriada de um plasma calibrador, e calcular o Índice de Sensibilidade Internacional (ISI), diminuindo assim, as discrepâncias entre os resultados do tempo de protrombina, dando mais confiabilidade ao teste.TP TESTE

O ISI é considerado 1,00 quando a tromboplastina utilizada é a padrão (OMS). A cada mudança de lote o fabricante realiza uma curva de calibração, para se calcular a atividade enzimática a partir de uma diluição seriada de um plasma calibrador. Essa curva é relacionada com a tromboplastina padrão, e se é obtido o valor de ISI para aquele lote.

O cálculo do RNI só é necessário para pacientes com tempo de protrombina alterada pelo uso de anticoagulantes orais. Atualmente o RNI é utilizado mundialmente pelos laboratórios que monitoram a anticoagulação oral, e isto melhorou substancialmente a qualidade da monitorização.

Cascata de Coagulação

Cascata_de_coagulacao

Vantagens do uso do RNI no controle da anticoagulação oral:
- Permite melhor padronização, maior reprodutibilidade e menor variação interlaboratorial do TP em relação aos resultados expressos em segundos.
- Redução de custos, devido a menor necessidade de solicitação de exames.
- Indica a condição clínica do paciente, de maneira mais eficaz, reduzindo os possíveis efeitos colaterais da super ou subdosagem, ajustando a dose sempre que necessário.

Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA)
O TTPA é um procedimento laboratorial que avalia a via intrínseca (fatores VIII, IX, XI e XII) e comum (fibrinogênio, protrombina, fatores V e X) da cascata da coagulação. O TTPA é relativamente mais sensível às deficiências dos fatores VIII e IX do que às deficiências dos fatores XI e XII ou fatores da via comum, mas, na maioria das técnicas, níveis de fatores entre 15% e 30% do normal prolongam o TTPA.

Distúrbios da via intrínseca da cascata da coagulação são
caracterizados pelo TTPA prolongado e o tempo de protrombina (TP) normal.Formas hereditárias incluem a deficiência dos fatores VIII ou IX (hemofilias A ou B respectivamente), fator XI pré-calicreína, cininogênio de alto peso molecular e fator XII. A deficiência dos três últimos fatores não está associada com quadro de manifestação hemorrágica, constituindo-se apenas uma anormalidade laboratorial. A Distúrbios adquiridos que cursam com TP normal e TTPA prolongado incluem o inibidor lúpico ou inibidores dos fatores VIII,IX e XI, além do uso da heparina.

Teste da Mistura
O teste de mistura é muito utilizado para investigação inicial de exames de triagem de hemostasia com resultados anormais: TP ou TTPA "prolongados". O teste de mistura consiste na repetição do teste (TP e/ou TTPA) em uma mistura, em iguais proporções, do plasma do paciente com "pool" de plasmas normais.

Um TP ou TTPA prolongados podem indicar duas possibilidades:
a) deficiência de um ou mais fatores da coagulação necessários para a normalidade do teste;
b) presença de inibidor(es) que impede a formação do coágulo medida pelo teste. Em cada uma destas situações o teste de mistura mostrará um comportamento diferente.

No caso das deficiências de fatores, o teste de mistura revelará "normalização do resultado". O fator que está deficiente será suprido pelo "pool" de plasmas normais e desta forma haverá correção do teste (TP ou TTPA).

Na presença de inibidores da coagulação, o teste de mistura revelará manutenção do prolongamento do teste. Isto se dá, pois os inibidores (em geral anticorpos) presentes no plasma do paciente também interferem com o "pool" de plasmas normais e o teste permanece prolongado.

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 Tromboplastina (TP) 5X4ML - 100 TESTES - CÓD. 01570      Cefalina Ativada TTPa (APTT) 80 TESTES - CÓD. 03462   HEMOSIL RECOMBIPLASTIN 2G 5X8ML - CÓD. 02311   Cefalina APTT SP 5X 9ML - HEMOSIL - CÓD. 12151

 





Referências:
- FRANCO, Rendrik. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólise. Medicina, Ribeirão Preto, v.34, p.229-237, jul/dez 2001.
- LANGER, B; WOLOSKER, M. Coagulação e fibrinólise: idéias atuais e suas aplicações clínicas. Rev Med, São Paulo, ed.15764, p.157-264, out/dez 2006.